大腸瘜肉（息肉）的癌化過程 (上)

2017-12-20
大腸瘜肉的癌化過程（上）

在門診中，最常聽到民眾問，「若父母曾有人得過大腸瘜肉或大腸癌，我是否會遺傳到？」或者，「為何我會得大腸瘜肉？」

這個問題應該這麼回答，關於瘜肉，只有一小部分族群是帶有先天性大腸癌基因，由父母親直接遺傳給子女，一定會得瘜肉或者得瘜肉的機率超過80%。但是，絕大部分(95%)的大腸瘜肉或大腸癌，都是偶發性的(sporadic)，僅少部分與遺傳有關，大部分與飲食有關。

但由於生活在一起的家人，因為有相似的飲食習性，因此父母雙方有一人有大腸癌，子女得瘜肉的風險是一般人的2~3倍；若父母都有大腸癌，子女得瘜肉的風險可高達9倍。

大腸直腸癌，絕大部分都是由大腸腺瘤性瘜肉經長時間癌化而來。

大腸腺瘤性瘜肉的癌化步驟

「腺瘤-癌』形成理論(Adenoma carcinoma sequence) 是引致大腸癌的基本模型：是黏膜上皮細胞發生一系列基因突變的累積而成，細胞生長逐步失控，使正常大腸黏膜細胞→腺瘤→形成大腸癌。

不論是遺傳到特定基因或後天飲食的影響，大腸癌的發生過程需要多重特定基因產生病變才會達成。先天帶有高風險癌症基因的民眾，會比一般人更容易因後天的誘發而罹患癌症。
1、APC基因缺失，正常黏膜長出良性「腺瘤」(adenoma，瘜肉)。
2、隨時間累積，其它基因(K-ras、DCC、p53等)先後突變、缺損、或失去功能，良性「腺瘤」於是逐漸增長，發育異常。
3、最終變成侵入性與轉移性的癌症 (carcinoma)。

                                                         （大腸癌形成過程實圖說明）

大腸黏膜細胞的基因突變

以下就針對各基因的功能解釋大腸直腸癌的發生過程，希望可以讓有興趣的民眾了解科學家們努力的成果。與大腸癌相關的突變基因大致可以區分為4大類：
1、致癌基因(oncogenes)：
˙K-ras基因( kirsten-ras gene)
K-ras基因突變與肺癌、胰臟癌與大腸癌的發生有密切的關係。

當K-ras基因突變，導致傳遞「停止生長分化」的能力消失(細胞不會無限制地生長分化，細胞有其生命期限。)，致使「細胞生長分化」的功能被保留，致使細胞生長、增殖、與抗凋亡(apoptosis)的訊息不斷的傳遞，促進腫瘤的生長和擴散。

2、抑癌基因(tumor suppressor genes)：
˙APC(adenomatous polyposis coli)腫瘤抑制基因
APC基因發生突變，大腸黏膜細胞便不凋亡(apoptosis)而造成持續累積，意思是新的黏膜細胞會取代應該脫落的老化細胞，但老化脫落並沒有發生，新的細胞卻一直增生，造成局部細胞不斷累積成團塊。此基因異常導致大腸瘜肉的發生，大腸瘜肉是大腸癌的前身。
˙p53腫瘤抑制基因
當p53基因突變時，其1協助修補、2誘導細胞凋亡(apoptosis)與3抑制血管新生（anti-angiogensis）等3個功能也同時喪失，使得「有缺陷」的細胞不受控制地生長分裂，導致壞掉的細胞不停地生長。
˙DCC(deleted in colon cancer或deleted in colorectal carinomas)腫瘤抑制基因
若DCC基因發生突變，改變了細胞與細胞之間的黏著關係，除了增強腫瘤的生長，發生轉移的機率亦變高，它在大腸癌發展過程中屬於比較晚期的變化。

3、DNA配對錯誤修復基因 ( DNA mismatchrepair genes, MMR )
當DNA在複製過程中，如果發生配對錯誤，DNA配對錯誤修補基因(DNA mismatch repair genes, MMR)會及時進行修補，若無法及時修補細胞就容易產生病變。遺傳性非瘜肉性大腸癌( hereditary nonpolyposiscolorectal cancer, HNPCC )這種家族遺傳性大腸癌係導因於這類基因突變或基因缺損，無法修補其它配對錯誤的DNA所造成的癌變。

4、修復基因MUTYH(MutY human homologue)
MUTYH基因的表現為「糖基化酶(酵素)」，此酵素與DNA複製時的矯正修復有關。若此基因發生變異，會使基因製造出沒有功能性或低功能性的糖基化酶，因而無法進行修復功能，導致細胞過度增生而造成腫瘤。MUTYH相關性瘜肉症與此基因變異有關。

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