腸道健康的秘密之糞便移植｜李宜霖醫師

 

今天來聊一熱門題目，糞便移植(faecal microbiota transplant，FMT)。眼角膜移植是最早出現的移植，後來有心臟、肝臟、腎臟移植等，這些大家都耳熟能詳，而最近可能有很大機會可以在報章雜誌看見『糞便移植』。

一般的移植手術，最困難之處在於donor(捐贈者)。在東方社會，民眾對於身體有異常的執著，對於器官捐贈會多所考慮。但若是糞便移植，民眾可能會躍躍欲試，因為捐一點自己不要的糞便幫助別人，可說是『垃圾變黃金』。

糞便移植有很多的基礎研究，今天就藉這個機會與大家分享。

 

 文獻、資料回顧 

先回顧一下前2周直播的部分幻燈片內容。

1、人體的腸道菌群

腸道菌群數量比人體細胞多很多。甚至有科學家計算過，腸道菌基因的數量是人體基因數量的100倍，更有書籍提及，身體只有1%是自己，而腸道菌群佔大部分。

腸道中的菌群是變動的，每天都不相同，但有其規律性。嬰兒剛出生時，腸道是無菌的，出生時不論是經過產道或剖腹手術，就開始慢慢建立自己的腸道菌群，三歲左右逐漸趨向於穩定，六歲之後腸道菌群就不會有太大的變動，除非有很大的刺激。這也是為何我們不斷地強調腸道菌群，大家也常聽到要吃益生菌，最大的原因是，腸道菌對我們的影響非常大。

2、腸道裡的微生物

這張令人震撼的照片來自2020年國家地理雜誌，是將腸道黏液層上層做特殊染色處理，每一個顆粒都是一種菌(不是藥)，菌叢極為豐富。這些菌一起幫身體工作，達到每天的生理需求。

3、腸道結構

健康的腸道，需保有完整的黏液層(Mucus)。

右邊圖片是腸道結構，最上面有很多絨毛狀的結構，絨毛上就是黏液層(半透明狀)，又分外層與內層。在黏液層裡可以看見有很多類似蟲蟲的腸道菌在裡面悠游。現在的研究知道，腸道菌很重要，腸道黏液也很重要，因此，要維持腸道的健康，黏液層要豐厚、菌叢要豐富要多樣性。

4、小鼠結腸微生物群

這張也是得獎的照片。

．右下角藍色區域是腸道黏膜細胞(上皮細胞)，

．左上角有著繽紛顏色的顆粒狀是腸道菌，

．中間綠色是腸道的黏液層，把腸道細胞與腸道菌隔開。

腸道菌通常不會直接影響腸道的上皮細胞，因為中間有一層厚厚的黏液層。但是當黏液層變薄或消失，腸道菌就會直接影響腸道上皮細胞，腸子就會生病。

5、腸道就是一個生態系統(Ecosystem)

這目前是醫學界的共識，腸道本身就是一個完整的生態系統(Ecosystem)。生態系統愈完整、生物愈豐富、系統就愈穩定，類似左上角的熱帶雨林，很多生物都可以在裡面生長，基本上這是一個可以自給自足的生態系。

反之，菌叢單調、乾枯，類似左下角乾荒的土地，一個不健康的生態系統，無法滋養很多的生物。

現在的看法認為，每個人的腸道菌種類都稍有不同，但每個人腸道菌的多樣性決定個體的健康與否，菌種愈豐富，腸道愈健康。

6、腸道微菌幫我們做了什麼？

這張圖片把上次的直播更完整的呈現出來。

關於腸道菌群的功能，現在的研究認為絕非偶然：

A、腸道菌群裡有很多的共生菌，菌群可以抑制不小心攝入的壞菌。

B、菌群可以製造合成部分的維生素，例如，維生素B12、K。

C、腸道菌群可以改善免疫系統的完整性。腸道裡的淋巴球約占體內淋巴球的50%，如果腸道不健康，免疫系統也會受影響。

D、腸道菌群與促進腸道血管新生物質有關。

E、腸道菌群會影響脂肪的儲存，與胖瘦有關。後面詳談。

F、攝入的纖維質，經由腸道菌群作用分解成短鏈脂肪酸(SCFA，Short-chain fatty acid)，短鏈脂肪酸是腸道上皮細胞非常重要的營養來源，卻幾乎無法從食物中獲取，除了供應上皮細胞營養，也有對抗腫瘤、抗發炎的效果。

目前有關短鏈脂肪酸的研究愈來愈多，認為它不可或缺，因此需要這些小股東(菌群)幫忙製造短鏈脂肪酸。

G、與之前提過的腦腸軸有關。腸道菌分泌很多神經傳導物質，已知、常見的血清素、多巴胺，未知的可能更多。這些神經傳導物質直接影響大腦中樞神經。

7、腸道菌叢直接影響小老鼠的胖瘦

這是一篇在非常權威雜誌(Science)上所刊登的著名的研究。

這個實驗準備了2兩群腸道完全無菌的老鼠，老鼠無論是基因、營養、活動等都相同：

．把肥胖者的糞便乾燥後餵給其中一組小老鼠，小老鼠長得比較胖；

．把纖瘦者的糞便乾燥後餵給其中一組小老鼠，小老鼠長的比較瘦。

這是第一個被證實腸道菌與身體新陳代謝有關的實驗，肥胖者的腸道中應該躲藏著某些秘密導致老鼠長胖，反之，瘦者亦然。

很多科學家都做過類似的研究，台灣也有。這告訴我們一件事，腸道菌與代謝有關。

這引發大家的想像，如果一個人很胖的人去找一個比較纖瘦的人，請他捐贈一些糞便，無論是利用大腸鏡將糞便灌入腸道或以吞食的方式，這樣是不是就能減重？可以取代去健身房、吃減肥藥等，也不必受這麼多苦。

答案是，人體試驗尚未核准。但也因為這些動物實驗，開啟了許多腸道菌的研究。這也是今天最主要的議題。

 除了共生菌，腸道還有一些致病菌 

腸道菌一般分為2種：

1、壞菌(pathogen，病原)。會導致腸道生病，最常見的是霍亂弧菌、沙門氏桿菌、志賀氏桿菌、致病性大腸桿菌(或稱病原性大腸桿菌，Enteropathogenic E. coli)等等，不小心攝入之後可能出現問題。

以前人類面對霍亂根本束手無策，直到英國科學家發現霍亂的傳播與地下水(水質)有關，後來才慢慢發現，霍亂是霍亂弧菌所造成的。

若這些菌不小心進入腸道，會導致疾病。

2、共生菌。腸道更多的是共生菌，就如前文所提，這些共生菌與免疫系統、神經傳導、新陳代謝等等有絕對的關係。

這些共生菌的食物來源主要是纖維質、蔬菜、水果，可以製造的物質，例如，維生素K、B12、…。

而今天要談的是最嚴重、最厲害、最棘手的『困難梭菌』。

 困難梭菌感染(Clostridium difficile infection，CDI) 

困難梭菌本就存在於腸道內，只是極為少量，可能是被其它共生菌所壓抑住，因此通常不會發生問題。

一旦困難梭菌沒有人監管，突然大量生長，就會引起大腸發炎，嚴重的會造成許多『偽膜』(白白、顆粒狀)卡在腸道上(詳見下圖)，稱之為『偽膜性結腸炎』(Pseudomembranous colitis，PMC)。

1、為何困難梭菌這麼重要？

現在有很多種類的抗生素，即使腸道感染，一般總認為只要吃抗生素就能解決問題。錯。經過這些年的研究發現，抗生素吃得愈多，困難梭菌愈厲害。

原因在於，腸道菌非常多元、數量也豐富，會把困難梭菌數量壓得很低。當用愈多抗生素，把本來可以抑制困難梭菌的其它共生菌殺死，老大消失了，小弟就作怪，於是引起腸道發炎。

從這張圖片清晰可見，左邊是正常的大腸黏膜，右邊圖片可見一塊塊黃黃白白的偽膜。所謂『偽膜』，並非真的膜，是困難梭菌所製造出來的分泌物，因此稱為『偽膜性結腸炎』。

2、被稱為『困難梭菌』，是因為有很多『困難』之處

A、困難梭菌很難在一般培養皿中被培養出來。

B、很難被診斷、被界定。

C、很難治療，能治療的藥物極為有限。一般的抗生素對它無效，即使是最強的抗生素萬古黴素(Vancomycin)，治療效果依然不佳。

『腸道糞便移植』是唯一獲得政府許可以用來作為治療『偽膜性結腸炎』，因為醫師已經束手無策，政府才許可利用『腸道糞便移植』治療困難梭菌感染。

3、困難梭菌

以下為美國的統計資料：

A、常見於美國醫院感染。

困難梭菌佔醫院感染的前幾名。身體內原本就存在困難梭菌，當使用抗生素、身體虛弱時，正常好菌逐漸減少，少了共生菌對困難梭菌的抑制，困難梭菌便大量繁殖。

B、一年近45萬人感染，因感染困難梭菌而死亡的，近3萬人。

C、65%發生在住院時，治療花費大量的醫療費用。

D、困難梭菌會形成孢子(spore)。孢子的活性很低(休眠)，讓所有的殺菌藥物無法運作。

E、困難梭菌會分泌毒素A、毒素B，是毒素導致腸道發炎。

4、感染困難梭菌的症狀

A、腹瀉(一般症狀)

B、發燒(一般症狀)

C、腹痛(一般症狀)

D、稍微嚴重的會造成『偽膜性結腸炎』

E、最嚴重的是造成『毒性巨結腸症』(Toxic megacolon)。當腸道嚴重發炎時，腸道可能會擴張到直徑超過6公分以上。一旦發生巨結腸症，大概只能以外科切除處理，即使切除也不一定能夠痊癒。若不處理，可能導致腸道破裂、引發敗血症、死亡。

5、困難梭菌感染(CDI)的風險因子

．住院，常用抗生素後，病人若開始持續腹瀉，就要考慮是『偽膜性結腸炎』

．照護中心

．使用抗生素

．高齡

．若患有潰瘍性結腸炎或克隆氏症，也比較有機會感染

．長時間因胃酸逆流而長期服用PPI，導致腸道酸鹼度改變

6、治療困難梭菌最需要注意的是，它很容易復發

原因在於困難梭菌會形成孢子，抗生素很難治療，因此容易復發：

．第一次治療之後，2成左右會在8周內復發

．第二次治療之後，4成左右會再復發

．第三次治療之後，約2/3左右會再復發

感染、治療愈多次，復發機率愈高。

 糞便移植比傳統藥物治療效果好 

傳統用來治療『偽膜性結腸炎』的抗生素有萬古黴素(Vancomycin)與fidaxomicin，理論上都有效，但容易復發。有一研究論文分別以糞便移植、Vancomycin與fidaxomicin治療偽膜性結腸炎。

結果是，做糞便移植的人有最大的機會得到控制，效果約9成且不易復發，而吃抗生素治療的人效果沒那麼優(不到5成)。花那麼多金錢，效果不彰，又容易復發，真的划不來。

若真的罹患偽膜性結腸炎，可以積極考慮做糞便移植。

1、台灣糞便移植的演進

台灣北部幾個大型醫院也有糞便移植。約在2017年於林口長庚醫院小兒科做第一次糞便移植。

有一兒童病患誤吞強鹼燒傷食道，住院時開始打抗生素，結果病患腹瀉不停，醫師診斷後發現是偽膜性結腸炎。

於是，從病患弟弟身上篩檢糞便，確定弟弟的糞便可以使用，利用大腸鏡將可用糞便送入病患大腸裡，最後病患恢復健康。

那時候台灣並沒有足夠的糞便移植經驗，在強鹼事件之後，醫師、教授決心發展糞便移植，並成立『微菌銀行』，收集正常人的糞便，給真正有需要的人使用。根據長庚醫院的新聞稿，到去年為止已經做超過100例的糞便移植，而且效果都不錯。

2、糞便移植的適應症

持續利用抗生素治療嚴重的偽膜性結腸炎，有時候只是火上加油，最好的方式是給予大腸更多好菌抑制困難梭菌，幾乎都有9成的效果，成績斐然。

然而是不是一確診就開始做糞便移植呢？目前有很多爭議。主流看法是：

A、困難梭菌反覆感染造成腹瀉、發燒3次以上可考慮使用。

B、第一次就是很嚴重的困難梭菌感染所造成的偽膜性結腸炎，甚至白血球上升、腎功能下降，若一般治療無效，可儘快做糞便移植。

但若有腸道有穿孔或腹膜炎就不能做糞便移植，因為再植入腸道菌會讓狀況更嚴重，甚至造成敗血症。且做糞便移植之前，抗生素要停藥，否則植入的糞便共生菌同樣被殺死。

3、糞便移植，還可以用在哪些方面

目前已知，真正可以做糞便移植的適應症是困難梭菌感染，這部分大家都沒有爭議，全世界都相同。但糞便移植還可以用在哪些方面呢？

可以確定的是，減肥、中樞神經方面的疾病目前不能使用糞便移植，但是現有的臨床研究認為，可能可以用(人體試驗中，政府尚未核准)，

例如，

1、IBD潰瘍性結腸炎、克隆氏症，約30%可以緩解，但政府會把關。

2、大腸急躁症IBS，糞便移植也有幫助。

3、肥胖/脂肪肝，被認為可能有治療的效果。

4、自閉症/憂鬱症，未來糞便移植也可能占有一定的角色。

上述疾病若要真正運用糞便移植解決，還需要時間印證。因為，約在3年前新英格蘭期刊(the New England Journal of Medicine，NEJM)發表了2個病例，一是腫瘤病人、另一是潰瘍性結腸炎病人，這兩個案例在進行糞便移植後死亡。找原因後發現，移植進去的腸道菌中，含有致病菌。對一般人而言，這些致病菌或許沒有問題，但是對免疫被抑制的人，會有致命的危機。

從此之後，大家對於是否該做糞便移植，思考就更嚴謹，因為上述疾病都有不錯的藥物可以控制，而偽膜性結腸炎，大部分的藥物並沒有很好的治療效果且容易復發。但相信未來糞便移植應會占有一定的角色。